17年、上萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)、9989名符合條件的女性志愿者、1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員……

2019年12月下旬，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)首個(gè)國(guó)產(chǎn)雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)(商品名：馨可寧)的上市注冊(cè)申請(qǐng)。今年5月開(kāi)始，預(yù)約接種已在湖北、江蘇等地展開(kāi)，預(yù)計(jì)到今年底將覆蓋我國(guó)所有省份。

中國(guó)成為繼美國(guó)和英國(guó)之后，世界上第三個(gè)實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國(guó)家。

從零開(kāi)始，探索全新的技術(shù)路線，十年三個(gè)階段的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生之路漫長(zhǎng)而崎嶇。

一“苗”難求

由于大陸的宮頸癌疫苗總是處于缺貨狀態(tài)，25歲的廈門(mén)市民黃影猶豫再三，是否要飛到香港接種。最近，我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的宮頸癌疫苗馨可寧在多個(gè)省份陸續(xù)開(kāi)打，她決定再等幾個(gè)月，接種國(guó)產(chǎn)疫苗。

人乳頭瘤病毒疫苗俗稱(chēng)宮頸癌疫苗，主要預(yù)防女性宮頸癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，人乳頭瘤病毒感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，宮頸癌是女性第四大常見(jiàn)癌癥。2018年，我國(guó)發(fā)生約10.6萬(wàn)例宮頸癌，死亡4.8萬(wàn)人。

在國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗獲批之前，全球僅有兩家公司擁有已上市的宮頸癌疫苗產(chǎn)品。2017年，英國(guó)制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)的雙價(jià)宮頸癌疫苗首次在我國(guó)獲批上市。兩年后，美國(guó)默克公司的九價(jià)宮頸癌疫苗獲批進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。

然而，一直以來(lái)，我國(guó)大陸進(jìn)口宮頸癌疫苗供應(yīng)不足，催生了諸多“醫(yī)療游客”到香港等地接種疫苗。

數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球?qū)m頸癌疫苗計(jì)劃免疫供應(yīng)能力約為3000萬(wàn)支，而僅在中國(guó)，宮頸癌疫苗市場(chǎng)缺口就超過(guò)10億支。

國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生有望緩解這個(gè)巨大的缺口。

2019年年底，由廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)和養(yǎng)生堂集團(tuán)子公司廈門(mén)萬(wàn)泰聯(lián)合研發(fā)的國(guó)產(chǎn)疫苗馨可寧獲批上市。隨著5月18日，湖北一名10歲女童成為國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的首位接種者，預(yù)約接種已在多省展開(kāi)，預(yù)計(jì)到今年年底將覆蓋所有省份。

疫苗研究團(tuán)隊(duì)主要成員、廈門(mén)大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍表示，更強(qiáng)的生產(chǎn)能力、更低的價(jià)格有望提高疫苗的可及性，造福更多女性，這恰恰是疫苗研發(fā)的意義所在。

漫漫創(chuàng)新路

48歲的張軍是實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)疫苗突破的科學(xué)家之一。1997年從上海醫(yī)科大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位后，他加入廈門(mén)大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始傳染病防控技術(shù)研究。2000年，廈門(mén)大學(xué)與養(yǎng)生堂合作，利用大腸桿菌平臺(tái)開(kāi)發(fā)基因工程疫苗。

2001年，夏寧邵團(tuán)隊(duì)依托大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)，取得重大突破，成功研發(fā)出世界上首支戊型肝炎疫苗。受此啟發(fā)，他們開(kāi)始摸索利用這一技術(shù)平臺(tái)研制更多疫苗。

2002年夏寧邵和張軍偶然得知默克和葛蘭素史克公司投入了大量資金推進(jìn)基因工程宮頸癌疫苗的三期臨床試驗(yàn)。“我們一下子意識(shí)到，制藥巨頭們已經(jīng)基本成功驗(yàn)證宮頸癌疫苗的技術(shù)可行性，證明了在子宮頸黏膜感染的這種病毒也可以用基因工程疫苗成功預(yù)防。這為我們打開(kāi)了一個(gè)新世界。”張軍說(shuō)。

夏寧邵和張軍敏銳地捕捉到宮頸癌疫苗良好的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景，依托自主開(kāi)發(fā)的大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)，啟動(dòng)了宮頸癌疫苗項(xiàng)目。這一技術(shù)路線明顯有別于英美國(guó)家采用真核細(xì)胞表達(dá)的方法。

“另一個(gè)重要原因是，我們想繞過(guò)制藥巨頭的專(zhuān)利壁壘，他們使用的是真核細(xì)胞，即酵母和昆蟲(chóng)細(xì)胞。”張軍說(shuō)，“否則我們必須支付商業(yè)授權(quán)費(fèi)，這對(duì)我們來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是天文數(shù)字。”

盡管業(yè)界普遍質(zhì)疑使用大腸桿菌生產(chǎn)復(fù)雜病毒樣顆粒的可能性，認(rèn)為這是走不通的路，但廈大團(tuán)隊(duì)在五年內(nèi)成功突破了重重技術(shù)難關(guān)，研制出候選疫苗，并于2007年申報(bào)了臨床試驗(yàn)，2010年獲得了藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。

“我們的每一步都用最高標(biāo)準(zhǔn)、拿出堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)服大家，一步一個(gè)腳印地解決了各個(gè)技術(shù)問(wèn)題。”張軍說(shuō)。

在接下來(lái)的十年中，共有9989名符合條件的女性參加了3個(gè)階段的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，以評(píng)估大腸桿菌生產(chǎn)的新型雙價(jià)(HPV-16/18)疫苗的安全性、免疫原性和有效性。

“最激動(dòng)人心的時(shí)刻是三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲之時(shí)，結(jié)果顯示易感志愿者中新診斷出的所有13例HPV-16/18型相關(guān)高度癌前病變都發(fā)生在對(duì)照組，接種疫苗的志愿者中未出現(xiàn)1例癌前病變，我們的疫苗100%有效。”張軍說(shuō)。

2019年12月下旬，馨可寧在中國(guó)獲批上市。前后17年，1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員參與了首個(gè)國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的研制。

不止于“物美價(jià)廉”

進(jìn)口宮頸癌疫苗價(jià)格偏高，這讓很大一部分需要接種的中國(guó)女性望而卻步。國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗使用創(chuàng)新的大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn)，使以更低的成本大規(guī)模生產(chǎn)疫苗成為可能。

在價(jià)格上，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗價(jià)格則定在每針329元，9至14歲打兩針，全程658元，超過(guò)14歲的打三針，全程987元。而一次葛蘭素史克二價(jià)疫苗接種費(fèi)用是580元，三次接種的總費(fèi)用總計(jì)1740元。

張軍表示，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗由我國(guó)高校和企業(yè)自主研發(fā)，希望能讓所有需要的中國(guó)女性都用得起，企業(yè)愿意延長(zhǎng)收回研發(fā)成本的時(shí)間，降低產(chǎn)品價(jià)格，從而讓更多女性受益。

據(jù)介紹，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的覆蓋范圍為9到45歲女性，不過(guò)，和進(jìn)口疫苗不同的是，9至14歲人群也可以接種國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗，只需接種兩針，有助于進(jìn)一步降低接種成本，并提高接種的便利性。

價(jià)格降低了，保護(hù)效果如何?

臨床試驗(yàn)分析報(bào)告顯示，國(guó)產(chǎn)疫苗在預(yù)防HPV-16/18型相關(guān)癌前病變這項(xiàng)指標(biāo)上，保護(hù)率達(dá)到100%(95%可信區(qū)間55.7-100)，在預(yù)防HPV-16/18型持續(xù)性感染的效力上，保護(hù)率達(dá)到97.7%(95%可信區(qū)間86.2-99.9)，均高于或等于進(jìn)口二價(jià)和四價(jià)疫苗，且國(guó)產(chǎn)二價(jià)宮頸癌疫苗的不良反應(yīng)輕微。

“我們正在努力迅速擴(kuò)大產(chǎn)能，以滿足不斷增長(zhǎng)的需求，”廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理李世成表示，目前國(guó)產(chǎn)二價(jià)宮頸癌疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)每年3000萬(wàn)支，并且可以很容易地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的大幅度提升。

張軍表示，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的上市，只是民眾受益于疫苗科技進(jìn)步的起點(diǎn)，只有將疫苗盡快真正接種到需要接種疫苗的廣大適齡女性身上，才能真正收獲消滅宮頸癌的公共衛(wèi)生效益。

“希望公眾、企業(yè)及政府高度重視宮頸癌疫苗的各類(lèi)實(shí)施性研究和相關(guān)知識(shí)的健康教育研究，廣泛開(kāi)展疫苗上市后的安全性監(jiān)測(cè)，制定符合實(shí)際的精準(zhǔn)化推廣措施。”張軍說(shuō)。

宮頸癌的“全球戰(zhàn)爭(zhēng)”

2018年，世衛(wèi)組織在其消除子宮頸癌這一公共衛(wèi)生問(wèn)題的戰(zhàn)略草案中，制定了到2030年，90%的15歲以下女童接種宮頸癌疫苗的目標(biāo)。

李世成介紹，今年年初，在比爾和梅林達(dá)·蓋茨基金會(huì)等多個(gè)國(guó)際公益組織的支持和幫助下，廈門(mén)萬(wàn)泰申請(qǐng)了世界衛(wèi)生組織的“預(yù)認(rèn)證”，希望將國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗推向全球，這一申請(qǐng)有望在今年年底前后獲得批準(zhǔn)。

“如果獲得批準(zhǔn)，它不僅可以惠及中國(guó)婦女，而且可以惠及其他低收入國(guó)家的更多婦女，因?yàn)樗某杀靖?，供?yīng)更充足，更容易獲得，從而促進(jìn)全世界預(yù)防和消除宮頸癌。”張軍說(shuō)。

到目前為止，萬(wàn)泰已與“一帶一路”沿線至少4個(gè)國(guó)家簽署了宮頸癌疫苗出口合同，包括印度尼西亞和孟加拉國(guó)等國(guó)。

廈大研發(fā)團(tuán)隊(duì)還在開(kāi)發(fā)九價(jià)宮頸癌疫苗，今年將進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。如果一切順利，有望在3年內(nèi)上市。

2019年9月，廈門(mén)萬(wàn)泰與葛蘭素史克公司簽署協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)下一代宮頸癌疫苗。該疫苗將結(jié)合廈大研發(fā)的創(chuàng)新抗原和葛蘭素史克的專(zhuān)用佐劑(佐劑用于增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答)，從而進(jìn)一步擴(kuò)大疫苗的保護(hù)覆蓋范圍。

在位于廈門(mén)市海滄區(qū)的萬(wàn)泰工廠，九價(jià)宮頸癌疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中。這條線路由養(yǎng)生堂集團(tuán)、葛蘭素史克兩家公司共同設(shè)計(jì)和建設(shè)，符合中國(guó)、美國(guó)、歐盟和世界衛(wèi)生組織制定的標(biāo)準(zhǔn)。“這意味著我們開(kāi)發(fā)的疫苗也將暢通無(wú)阻地進(jìn)入美國(guó)和歐洲市場(chǎng)。”李世成說(shuō)。

“我們可以非常自豪地說(shuō)，基于大腸桿菌的疫苗產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系在全球是獨(dú)步的，全世界只有我們一家掌握了這一完整的產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系。”張軍說(shuō)，“這是中國(guó)走上全球疫苗產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的主戰(zhàn)場(chǎng)，與世界最頂尖的同行去競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)重要標(biāo)志。這也是對(duì)這些年來(lái)投身于國(guó)家創(chuàng)新疫苗事業(yè)的廣大科技和衛(wèi)生工作者的肯定。”