《科學》雜志日前公布了2021年度十大科學突破評選結果。在這十大科學突破中，有7項涉及生物醫(yī)學，其中一項是單克隆抗體藥物?！犊茖W》雜志對此的評價是，2021年單克隆抗體開始在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體，包括艾滋病病毒和瘧疾寄生蟲等方面顯現(xiàn)出效果。

事實上，我國已經(jīng)有兩款對抗新冠病毒的單克隆抗體藥物獲得國家藥監(jiān)局緊急授權批準。那么，什么是單克隆抗體藥物？它經(jīng)歷了什么樣的發(fā)展？

一些新冠肺炎康復者和接種過疫苗的民眾來到醫(yī)院捐獻擁有抗體的血漿，以用于新冠肺炎重癥患者的治療。新華社

用腫瘤生產(chǎn)單克隆抗體

人體中，除了大腦，最復雜的部分當屬免疫系統(tǒng)。

“從某種意義上講，我們其實是生活在‘細菌吃人’的世界，各種細菌永無寧日地侵蝕著我們，把我們當作它們繁殖后代的最好場所，而能幫助我們，為我們擔當防御衛(wèi)士的就是抗體了?！笔∶庖邔W會理事張風肖說。

抗體是由全副武裝的B細胞生成的、呈Y字形的蛋白質(zhì)，生活在血液和細胞間流體中。每種抗體模型擔負一種使命，通過化學觸覺識別所遇到的其他分子。

當細菌、病毒等入侵人體，會觸發(fā)我們免疫系統(tǒng)的保護程序，盡快清除這些不速之客。其中，抗體就發(fā)揮著主要作用。

抗體療法，就是用基于這些抗體研發(fā)的藥物治療患者。

“抗體能特異性地與疾病相關細胞或分子結合，它們的主要作用有2種。”張風肖介紹，其一，甄別有害對象。在有害細胞或病原體上掛上標簽，刺激患者的免疫系統(tǒng)來攻擊它們。其二，中和關鍵分子。如搶先與新冠病毒進入人體細胞所必需的“門戶分子”結合，讓病毒無從感染。

抗體療法的專一性，讓它能避免傷及正常組織，減少副作用，是“精準醫(yī)療”時代備受關注的分子靶向療法的代表。

平常語境中，靶向藥物、靶向療法等概念，在癌癥治療中更常被提及，但實際上，抗體療法越來越多地被運用到了感染性疾病治療中。

新冠肺炎暴發(fā)之初，“血漿療法”一度沖上熱搜，其本質(zhì)就是抗體療法。

“新冠肺炎恢復者的血漿中含有多種天然抗體，可用來救治尚未產(chǎn)生足夠抗體的患者?！睆堬L肖說，但血漿療法看似天然，實際上不確定因素很多。如治療性血漿來源有限；不同人血漿中的抗體濃度及活性不盡相同，效果難以把控；除有用抗體外，血漿中也含有較多雜質(zhì)，容易產(chǎn)生不良反應，或引發(fā)安全性風險等。

相對而言，成分單一、劑量精準的抗體藥物比血漿的安全性更高，療效更顯著。其中，單克隆抗體藥物最為常用。

人體的免疫B細胞是制造天然抗體的兵工廠，多種B細胞可以產(chǎn)生多種不同抗體。單克隆抗體就是由單一種類的B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一的、只針對某一特定目標的抗體。

腫瘤細胞有無限繁殖的能力，讓人頭疼不已，科學家們卻巧妙地利用這種特性，將具有分泌特異抗體能力的B細胞和腫瘤細胞（如骨髓瘤細胞）融合，形成雜交瘤，來生生不息、源源不斷產(chǎn)生具有治療效果的抗體。

1984年研發(fā)單克隆抗體就獲了諾獎

說單克隆抗體藥物是2021年的明星和焦點，并不為過。但是，它的發(fā)展其實經(jīng)歷了很長的過程。

1975年德國生物學家喬治斯·克勒和英國醫(yī)學家色薩·米爾斯坦將產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜交瘤細胞。雜交瘤細胞具備親本細胞的特性，既可以產(chǎn)生抗體，又具有腫瘤細胞無限增殖的特性，因而能持續(xù)分泌單克隆抗體。因為研發(fā)單克隆抗體這一成果，克勒、米爾斯坦獲得了1984年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

不過，單克隆抗體進入臨床治療并非一帆風順，而是經(jīng)歷了較長時間。

1975年鼠源性單抗研發(fā)獲得成功后，1982年治療淋巴癌的單抗也獲得成功，但是治療性單抗真正首次獲得臨床應用是在1986年，這就是莫羅單抗-CD3。

莫羅單抗-CD3是鼠源性單克隆抗體，這也是全球首次獲得批準的一種免疫抑制劑，用于治療器官移植病人產(chǎn)生的急性排異反應。不過，這一單抗臨床療效不是太好，而且容易誘發(fā)人抗鼠免疫反應。盡管如此，該藥的獲批仍標志著單抗藥物進入臨床的開始。

1997年利妥昔單抗上市，這是一種治療腫瘤的嵌合抗體，用于治療非霍奇金氏淋巴瘤，也成為首個明星單抗。

1998年全球第一個人源化單克隆抗體帕利珠單抗進入臨床，以治療呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒產(chǎn)生的嚴重下呼吸道疾病。

2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準全球第一個全人源單克隆抗體上市，它就是大名鼎鼎的阿達木單抗，用于治療類風濕性關節(jié)炎。

從1986年批準第一款單抗至今，單抗的歷史已有36年。從第一款單抗獲批，直至8年后，第二款治療性單克隆抗體產(chǎn)品才獲批準。不過，自2006年以來，單抗藥物的批準逐步進入常態(tài)化。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了第50款單抗，距第一款單抗藥物時隔29年。從第50款單抗到2021年4月第100款單抗獲批，僅歷時6年。

2018年，中國國家藥監(jiān)局也批準了國產(chǎn)PD-1抗體藥物——特瑞普利單抗注射液，治療鼻咽癌，同時批準首個治療經(jīng)典型霍奇金氏淋巴瘤的PD-1抗體藥物——信迪利單抗注射液。

現(xiàn)在，全球還有近870款單抗藥物進入臨床研發(fā)，單克隆抗體能治療的疾病已經(jīng)逐漸擴大，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤（白血?。?；實體腫瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系統(tǒng)成分的疾病，如類風濕關節(jié)炎、成人免疫性血小板減少癥等；高膽固醇血癥；哮喘；骨質(zhì)疏松；炎癥性腸病，如兒童及青少年克羅恩??；同種異體移植排斥反應；傳染病，如成人艱難梭菌感染。

單克隆抗體治療新冠和疫苗作用機理不同

過去單克隆抗體主要用于治療慢性病、非傳染性疾病，如癌癥、自身免疫性疾病，但現(xiàn)在可以治療傳染性疾病了，而且是危害人類世界已經(jīng)兩年多還未見盡頭的新冠肺炎。

2021年12月8日，中國國家藥監(jiān)局應急批準騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術（北京）有限公司新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRⅡ-196）及羅米司韋單抗注射液（BRⅡ-198）的注冊申請，聯(lián)合用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40公斤）新型冠狀病毒感染患者。

這兩款藥是從新冠肺炎康復者血液中提取新冠病毒抗體，然后通過克隆單一細胞的方式大量生產(chǎn)。

根據(jù)研發(fā)公司的數(shù)據(jù)，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法靜脈給藥后血液抗體濃度會上升得非?？臁Ａ硗?，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法三級以上的不良事件發(fā)生率只有3.8%，低于對照組，也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的輸液反應等，說明安全性良好。

除中國以外，美國食品藥品監(jiān)督管理局也在2021年對3種治療新冠肺炎的單克隆抗體給予了緊急使用授權。

“當然，無論是中國還是美國的單克隆抗體治療新冠肺炎，其效果和安全性都還需要未來的大量臨床病例來檢驗?！睆堬L肖表示。

從1986年至今，單抗藥物取得長足的發(fā)展，治病范圍不斷擴大，到2021年，單抗又被證實能治療傳染病，尤其是治療新冠肺炎，因而被視為劃時代、跨疾病的重要一類藥物。張風肖表示，隨著研究的不斷深入，相信單克隆抗體療法的價值將得到更多印證，有望在治愈新冠肺炎乃至未來其他感染性疾病的救治中發(fā)揮更重要的作用。

有觀點認為，新冠口服藥問世就不用再接種疫苗。多位專家指出，這是危險的誤區(qū)。無論是預防感染還是降低重癥及病亡率，疫苗的作用都不可取代。英國政府網(wǎng)站在公布莫那比拉韋獲批消息時特意指出，它不能作為新冠疫苗的“替代品”使用。

“雖然都能起到防護效果，但疫苗和單克隆抗體的作用機理不同?！睆堬L肖說，簡單來說，疫苗屬于抗原，作用是刺激機體產(chǎn)生免疫力，以起到預防作用，這是一種主動免疫；而直接輸入抗體屬于被動免疫，可使機體立即獲得免疫力，但通常維持時間較短，一般用于治療或在特殊情況下用于緊急預防。

治療藥物和疫苗并不是沖突和對立的，而是互補的。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院特聘研究員陳凌曾指出，疫苗和藥物是互補的“組合拳”關系：疫苗不是所有人都可接種，其保護效果和持久性尚不十分清楚；一部分先天免疫較差的人接種疫苗效果不好，藥物可保護這些人；有了疫苗保護，最終需要用藥的人會少很多，即便藥物有一定副作用，從百分比來看，絕對數(shù)也不會很大；如能研發(fā)出更有效、保護更持久的疫苗，藥物的使用會更加減少。

此外，利用單克隆抗體治療新冠還面臨成本上的挑戰(zhàn)。全球疫苗免疫聯(lián)盟首席執(zhí)行官塞思·伯克利公開表示：“這種療法的價格不太可能在不久的將來降到在全球范圍內(nèi)可負擔得起的水平。”因此，如何改進方法，降低單克隆抗體生產(chǎn)成本也是現(xiàn)階段需要解決的問題。

疫情遠未結束，未來打好抗疫“攻堅戰(zhàn)”離不開防控措施、疫苗和治療藥物。有專家表示，新冠治療藥物再加上有效的疫苗，這對于制定和修改新冠防控的公共政策無疑有很大價值。從長遠看，口服藥的出現(xiàn)確實給世界注入了“強心劑”，有了藥物配合后，世界開放和經(jīng)濟復蘇的步伐也將會加快。 （河北日報記者 王璐丹）